一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

荷兰人诊断审计学术研究小组的 van Zeijl 近期对毛发癌的（另行）借助于疗法收尾了系统综述，评论发列于在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人活着于毛发癌，其发病所部仍逐年增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年肉食动物所之外别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年肉食动物所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，手术仍是疗法的基石，但无论如何改进术式，仅仅有别于手术都根本无法进一步提极低肉食动物所部，必须来使借助于疗法手段。

系统靶向疗法和免疫疗法已被猜测有效地，学术研究者检索系统了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可外科手术毛发癌的具体 II/III 期乳癌，以审计（另行）借助于疗法对极低风险毛发癌的。

借助于疗法

借助于疗法的乳癌主要集之中在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物所部 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，之外乳癌针对极低风险 II 期病患或 IV 期病患。疗法方式之外化学疗法、免疫疗法、特异性、狂犬病、抗病毒 CTLA-4 抗病毒体、抗病毒 PD-1 抗病毒体、BRAF 和 MEK 肽（请见图 1）。

图 1 毛发癌系统疗法的其发展

1． 化学疗法

尽管重排所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性毛发癌的标准规范疗法提案，之中位肉食动物为 5.6～11 月底。由于既往学术研究样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 免疫疗法

免疫疗法是通过抑制病患免疫系统、增强免疫此番来抵抗病毒胃癌，应用信息技术大环境更佳。由于毛发癌是免疫原性最强的胃癌之一，近数十年该信息技术学术研究广为， 1995 年特异性 a（IFNa）被批准用作借助于疗法，2011 年开始免疫需将肽渐渐崛起，这些免疫疗法有更极低的重排所部、更长的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 特异性

IFNa 疗法后半期毛发癌的敏感度并未得不到猜测，FDA 批准 IFNa 用作借助于疗法是基于 1995 美国西部协作组的一项随机解读 试验性（RCT），该试验性推断极低抑制剂 IFNa 并不须要加长无病情恶化肉食动物（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相比之下较少（n = 280）且学术研究推断抑制剂危险性过强。以后的 RCTs 和其他学术研究都并未猜测 IFNa 能加长远期无移出肉食动物（DMFS）和 OS。

该抑制剂发挥作用争议的另一个原因就是其严重的危险性关键作用严重降低了病患的肉食动物密度。未来学术研究应积极参与识别受益于 IFN 疗法的亚组人群，以可避免无获益人群接受过多的疗法。迄今为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）也许能加长 IIb/III-N1 期和水肿型式病患的 RFS 和 DMFS。

列于 1 打算收尾或已收尾的极低风险毛发癌借助于疗法的 III 期乳癌

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b解读观察性学术研究绕道OS, RFS, QoL, 危险性精神状态R收尾小时20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹嘌呤病毒

解读1年极低抑制剂整合IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 危险性

精神状态

C

收尾小时

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹嘌呤病毒

解读

诊断实验

绕道

OS, RFS, QoL, 危险性

精神状态

F

收尾小时

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母嘌呤病毒

解读

1 年极低抑制剂整合 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 危险性

精神状态

R

收尾小时

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母嘌呤病毒

解读

诊断实验

绕道

OS, RFS

精神状态

R

收尾小时

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹嘌呤病毒和诊断实验匹配纳武嘌呤病毒

解读

1 年纳武嘌呤病毒和诊断实验匹配伊匹嘌呤病毒

绕道

OS, RFS

精神状态

C

收尾小时

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

解读

诊断实验

绕道

OS, RFS, QoL, 兼容性

精神状态

C

收尾小时

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

解决问题

1 年高达拉菲尼或曲美替尼

解读

诊断实验

绕道

OS, RFS, 兼容性

精神状态

C

收尾小时

2018

#

R-募兵，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-特异性，

OS-总肉食动物，RFS-无病情恶化肉食动物，QoL-肉食动物疗法

2) 狂犬病

毛发癌狂犬病可作用作持续性的免疫重排以阻止移出。毛发癌肝细胞列于高达多种不同的具体抗病毒原，最理想的狂犬病是能包含所有具体抗病毒原专用抗病毒原递呈肝细胞（APC）识别并作用作充分的免疫此番。早期抗病毒原异质性和作用作的免疫抑制相比之下过强，此时狂犬病有可能更佳地发挥关键作用。

为了让增生肝细胞产生的狂犬病是典型式的核心内容学疗法法，但高纯度这些狂犬病耗时很长，这给同种同义狂犬病的应用信息技术留下了三维空间。既往乳癌推断迄今为止的同种同义狂犬病的欠佳，有些甚至有可能有害，而增生狂犬病大环境更佳，2014 年 Wilgenhof 等为了让增生小脑状肝细胞（DC）疗法 III/IV 期术后病患，6.4 年之中位随访期再一有 1/3 病患无病肉食动物且至极少 50% 的病患存活。

3) 抗病毒 CTLA-4 抗病毒体

肝细胞危险性 T 肝细胞具体抗病毒原 4（CTLA-4）是免疫需将复合物肽，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 肝细胞功能，进而扩大病患自身的免疫重排。伊匹嘌呤病毒可以抑制 CTLA-4 关键作用，促进 T 肝细胞转化和诱导。诊断医师须要担忧伊匹嘌呤病毒的副关键作用，最少见的不良重排之外高血压、结肠炎、内分泌系统聚合重排（如垂体机能有所增加、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹嘌呤病毒显著提极低 III-IV 期病患之中位 OS，28.5% 的病患性疾病得不到了控制。因此北美药品该委员会（EMA）于 2011 年批准伊匹嘌呤病毒用作 III 和 IV 期不可外科手术毛发癌病患的疗法。迄今为止有数项乳癌仍在收尾，以学术研究不同抑制剂伊匹嘌呤病毒针对不同有系统病患的。

4) 抗病毒 PD-1 抗病毒体

自然而然活着亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是肝细胞列于面的 T 肝细胞共抑制复合物。正常组织起来之中 PD-1 与其金属离子 PD-L1 结合后并不须要抑制过度的免疫此番，延续免疫耐受。毛发癌肝细胞列于高达 PD-L1 并不须要抑制 T 肝细胞转化和诱导，抗病毒 PD-1 抗病毒体并不须要抑制这一关键作用。

相比伊匹嘌呤病毒，抗病毒 PD-1 抗病毒体的副关键作用较极少发生但危险性相当，主要的副关键作用之外高血压、结肠炎、肝炎甚至肾衰竭、内分泌性疾病、肾炎、肾功能有所增加以及咳嗽、瘙痒症等毛发危险性重排。

2015 年 EMA 批准抗病毒 PD-1 抗病毒体纳武嘌呤病毒和帕母嘌呤病毒用作疗法不可外科手术的 IIIc 和 IV 期毛发癌，次年 FDA 批准牵头应用信息技术纳武嘌呤病毒和伊匹嘌呤病毒疗法后半期毛发癌。学术研究猜测纳武嘌呤病毒显著提极低 BRAF 野生型式病患的 OS 和 PFS，随后科研人员推展了数项具体乳癌比较抗病毒 PD-1 抗病毒体与抗病毒 CTLA-4 抗病毒体或 IFNa 的，以及抗病毒 PD-1 抗病毒体用作可外科手术后半期毛发癌病患的，迄今为止试验性仍在收尾。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的毛发癌病患发挥作用 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。抑制的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过抑制丝裂原转化磷酸化（MAPK）途径在肝细胞活着亡之中发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 途径之中游的嘧啶丝氨酸。

学术研究推断 BRAF 肽威罗菲尼和高达拉菲尼并不须要诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的病患产生强烈的此番，但 6～8 月底后病患就会出现耐药和性疾病进展，这种耐药之外是由于 BRAF 如此一来抑制或 MEK 基因突变（请见图 2）。

牵头应用信息技术 BRAF 肽和 MEK 肽并不须要加长 PFS 和 OS，增加重排所部。少见的抑制剂聚合重排之外关节痛、劳累、皮肤炎、羞耻和高血压，BRAF 肽还能诱发肤危及，如咳嗽、光敏、过度复合，甚至毛发。

图 2 BRAF 肽发生耐药的原理

另行借助于疗法

另行借助于疗法不仅能改善实体的预后，还能提极低手术外科手术所部和局部控制所部，其并不须要通过追踪重排和术后病理收尾审计，对另行借助于疗法不此番的病患可以改为更合适的解决问题。极低风险毛发癌的另行借助于疗法还处在早期收尾，以免疫疗法为主，之外特异性、抗病毒 CTLA-4 抗病毒体、抗病毒 PD-1 抗病毒体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，具体乳癌仍在收尾之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准用作疗法后半期毛发癌。T-VEC 并不须要在肝细胞之中复制并作用作这些肝细胞产生粒肝细胞-巨噬肝细胞集落作用作特异性（GM-CSF），当这些肝细胞乙烯时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）借助于疗法在后半期毛发癌的更佳造成了广为的关注，大家都在翘首憧憬 III 期乳癌的验证结果，鉴于前期试验性观察到的不良事件阻碍病患生活密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物密度的审计。

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编辑： 汪宇慧